关节置换术后假体周围感染的研究进展（下）
作者：阎颖（医院）
审稿：周密
10月26日，医院的阎颖老师为大家分享了一篇《干货
关节置换术后假体周围感染的研究进展》的上半部分，这篇文章综合了30余篇综述，总结出关于关节置换术后假体周围感染危险因素、诊断与治疗的最全、最实用的知识点。
文章最后，我们给大家留下了一些疑惑：PJI发生后应该如何治疗？什么时候可以保留假体清创？翻修的时机为何？抗菌药物方案又该如何选择？今天，就让我们来揭晓答案吧！
三、治疗
Tsukayama等最初提出PJI的分型标准为：（1）术中培养阳性：患者无任何感染征象，在翻修术中，有至少两个假体周围组织/假体超声波降解液标本培养出同一种致病菌；（2）急性假体周围感染：通常指出现症状时间在30天内或初次置换术后3个月内；（3）(急性)血源性感染：指其他部位存在感染，如口腔感染等，通过血源性传播至假体周围导致感染；（4）慢性假体周围感染：感染发生在初次置换术后3个月至2年，多为深部感染。
AscioneT等主要依据症状持续时间将PJI分为：急性感染（＜3个月）、延迟性感染（3～12个月）、慢性感染（＞12个月）。但是临床上尚缺乏统一的定义，在如何界定急、慢性感染的时间窗；“早期”和“急性”是否概念一致等问题上，仍需深入探讨。
根据PJI的不同时期，其治疗方案有所不同，目前PJI最主要的治疗方法有：长期抗菌药物治疗、保留假体清创术、翻修手术、关节切除成形术、关节离断术等。
3.1单纯抗菌药物治疗
单纯抗菌药物治疗是指诊断感染后使用抗菌药物至少6个月甚至终生，其主要目的是降低细菌活性数量，尽量延长无症状且关节功能相对正常的时间。由于感染控制率低，长期单纯使用抗菌药物不作为首选治疗方法，对于高龄、一般情况较差不能耐受手术或不愿接受手术治疗的患者，符合以下条件可考虑采用长期抗菌药物治疗：
①肝、肾功能相对正常，可耐受长期抗菌药物治疗；
②致病菌明确，对易耐受的口服抗菌药物敏感；
③有条件规律监测感染相关指标，如白细胞计数，血沉，C-反应蛋白等；
④术中培养阳性的患者可于术后接受6周口服或静脉抗菌药物治疗，无需手术。
PJI最常见的病原菌为葡萄球菌属，其次为肠杆菌科及链球菌属，MurilloO等研究发现耐甲氧西林葡萄球菌、链球菌属及革兰阴性菌的比例有所提高。年西班牙感染性疾病和临床微生物学协会（SEIMC）推荐单纯抗菌药物治疗PJI可使用β-内酰胺类药物或低剂量复方磺胺甲恶唑，也可给予米诺环素或林可霉素等其它抗菌药物。关于单纯抗菌药物治疗的抗菌药物组合、剂量、应用时机以及疗程等尚需要进一步研究优化。
3.2保留假体清创
保留假体清创术包括大量冲洗，彻底清除无活性组织，保留假体并更换可动组件(聚乙烯垫片及股骨头)，术后联合抗菌药物治疗。保留假体的清创术主要用于急性感染和血源性感染的急性期，其指征为：
①感染症状出现＜3周或初次置换1个月内（细菌尚未到达关节腔或尚未定植时）；
②假体未出现松动；
③软组织条件良好、无窦道形成；
④已明确为单一致病菌，且能使用针对生物膜细菌有良好生物利用度和活性的抗菌药物。
而对于那些病原菌已进入假体下的松质骨床，并已在假体周围形成生物膜保护的亚急性或慢性PJI患者，该治疗方法效果差，不建议采用
保留假体清创术有关节镜下清创和开放式清创两种，关节镜下清创与开放式清创。
3.2.1关节镜下清创
3.2.1.1手术方法一般采用多入路联合操作，在直视下对关节腔内感染病灶进行清理。清理完成后，碘伏或抗菌药物浸泡，然后大量液体反复冲洗，并放置引流。
3.2.1.2优点采用多入路关节镜下清创，可切除膝关节腔尤其是后侧间室滑膜，对关节破坏较小，减少术后关节腔内的粘连，因此创伤较小。术后可早期进行关节功能锻炼，进一步降低关节功能障碍的发生，最大程度保留和恢复关节功能。
3.2.1.3缺点关节镜下清创常对患者的选择有更严格的要求，特别是由于不能更换可替换组件，导致清创不够彻底，最终导致清创的失败。Zhang等报道不更换组件的清创成功率为0。现今报道的文献结果，大多为小样本的关节镜下清创研究，成功率也较低，其最终的适应证和效果仍有待进一步研究探讨。
3.2.2开放式清创
3.2.2.1手术方法一般采用原入路切口，切除坏死或感染的组织、滑膜，更换可换的组件，术中大量反复冲洗并留置引流，术后根据药敏结果选用敏感抗菌药物。
对于保留假体的开放清创，其成功率差异很大，从21%到90%不等。其主要原因是由于保留假体清创手术操作方式和细节的差异。年一项包含例急性PJI患者采用不同手术策略的meta分析显示，单纯清创的成功率21%、清创+冲洗的成功率75%、清创+冲洗+更换衬垫的成功率70.4%、清创+冲洗+更换髋臼假体保留股骨假体成功率89.6%、清创+冲洗+更换衬垫+负压封闭引流术（vacuumsealingdrainage,VSD）引流的成功率最高，达92.8%。
3.2.2.2优点暴露范围大，能够更彻底的清创并且可以更换可移动组件，降低细菌残留的风险。同时保留了假体，减轻了更换假体给患者带来的较大创伤以及经济负担。目前保留假体的清创术联合足量有效的抗菌药物治疗急性PJI，已成为国际上的普遍共识。
3.2.2.3缺点相比于关节镜下清创，其对于患者创伤较大，而膝关节后侧间室滑膜在开放式清创手术中一般难以切除，术后对于关节功能的影响较为明显。同时，由于保留了部分不可更换的组件，较一期或二期翻修，细菌残留的机率仍有提高。
3.2.2.4抗菌药物使用保留假体清创术后联合应用抗菌药物治疗，可提高成功率或推迟感染复发。Marcelo等的队列研究显示，保留假体清创术后联合应用抗菌药物治疗可将假体5年生存率由41%提高到69%。
目前保留假体清创术后的抗菌药物治疗多分为两个阶段治疗。第一阶段为初始治疗阶段，主要针对游离细菌，由于此时术前、术中获得的标本，尚未获得药敏结果，可考虑给予β-内酰胺类（青霉素类、头孢类）、脂肽（达托霉素）和糖肽（万古霉素、替考拉宁）类。第二阶段为后续治疗阶段，主要针对生物膜内的细菌，可根据药敏结果针对性的选择抗菌药物。
3.3翻修手术
翻修手术是关节翻修术后治疗PJI应用最广泛的一种方法，翻修手术的原因有无菌性松动、感染、脱位、假体周围骨折、假体断裂等。
3.3.1一期翻修（one-stageexchange）在一次手术中取出感染的关节假体及所有异物，彻底清创，并再次植入新的假体。优点：只需一次手术，住院时间短，治疗费用较低，瘢痕少。缺点：一期翻修并不是在感染控制稳定的情况下实施的，所以术后再发PJI的风险程度增高。
适应症：①无伤口并发症；②全身情况良好；③对抗生素敏感的葡萄球菌或链球菌感染；④致病菌对骨水泥中抗生素敏感。禁忌症：①细菌培养阴性PJI；②缺乏敏感抗生素治疗；③两次及以上一期翻修失败；④感染损伤神经血管束以及需要骨移植。
目前尚缺乏直接比较一期翻修和二期翻修的高质量研究。已有的研究中，一期翻修的病例数远少于二期翻修，且一期翻修的病例通常经过筛选，而二期翻修的病例常存在软组织窦道、耐药菌感染及多重感染等不利因素。因此对比一期翻修和二期翻修的疗效及其适应证十分困难。
抗菌药物。如果已经作出了流行病学诊断，尤其是由金黄色葡萄球菌或革兰阴性菌引起的感染，推荐在一期翻修术前3-5天开始进行抗菌药物治疗，静脉用药7天，随后口服抗菌药物至总疗程达4-8周。如果术前未进行抗菌药物治疗，则应该延迟至术中获取细菌培养标本后开始。对于术中获得病原体阳性的患者，建议根据培养结果选择敏感抗菌药物治疗，总疗程4-6周。
3.3.2二期翻修（two-stageexchange）即一期旷置和二期翻修。首次手术取出所有异物，彻底清创，置入抗生素骨水泥（占位器）进行旷置，待感染完全控制后，二期手术植入新的假体。优点：二期翻修可最大限度地消除感染，并减少感染复发的风险因素。PJI的所有治疗方法中二期翻修成功率较高，二期翻修感染控制率可达80%～%。缺点：手术难度加大，治疗时间长，费用上升，短暂性功能丧失（旷置期），若两次手术间隔时间较长还会造成软组织挛缩，骨丢失，术后功能恢复欠佳。
适应症：①存在至少1处窦道，关节周围软组织条件较差；②具有全身性感染症状；③出现感染症状，病原体未明确；④感染的病原体耐药；⑤患者能耐受多次手术。禁忌症：①持续或反复的顽固性髋关节感染；②髋关节周围软组织广泛受损及严重骨质缺损；③翻修已经不可能恢复功能。
3.3.2.1抗生素骨水泥占位器的应用
20世纪90年代以前，二期翻修的主要问题是软组织挛缩、关节僵硬及活动受限，第2次手术假体置入困难，术后功能差。为解决这些问题，年Borden等首次将静态型抗生素骨水泥应用于膝关节二期翻修，一定程度上解决了软组织挛缩等问题。但仍存在术后功能欠佳、第二次手术时暴露困难等问题，且这种占位器容易脱位导致严重的骨缺损问题。因此活动型占位器应运而生，相比于静态型占位器，活动型占位器能使患者在两次手术期间也能活动，理论上可以改善术后活动度，促进术后康复。目前关于静态型占位器和活动型占位器孰优孰劣尚无定论，如何选择以保证最佳感染控制率和术后功能恢复效果仍存在争议。
抗生素骨水泥配方无统一标准，通常万古霉素(1-4g/40g)和庆大霉素(2.4-4.8g/40g)混合或万古霉素(1-4g/40g)和妥布霉素(2.4-4.8g/40g)混合。
3.3.2.1.1静态型占位器静态型占位器的主要特点为两次手术期间使关节保持伸直状态或者仅允许关节有极微小的活动度。
优点为可以有效缓解已感染软组织的充血反应，使感染得到更有效地控制，且比活动型占位器价格便宜。缺点为其静态的特点容易导致关节僵硬、二次手术暴露困难、翻修术后关节活动度差、功能恢复欠佳等。NagnostakosK等综合静态型占位器的优缺点，认为这种占位器可能更适合应用于关节韧带不稳、伸肌装置缺陷、已有严重骨缺损的患者。
3.3.2.1.2活动型占位器活动型占位器最先应用于髋关节手术，随后逐渐应用于膝关节二期翻修中。前文已提到，活动型占位器与静态型占位器最大的区别在于理论上可以提供更好的活动度，利于术后功能恢复。缺点为活动型占位器容易磨损并产生碎屑颗粒进入假体周围组织中，这些碎屑有可能影响手术效果，甚至造成翻修失败。FinkB等用X射线荧光光谱分析及X射线衍射等手段证实了这一观点。
目前临床上使用的活动型占位器有商业型及自制型两种，商业型价格昂贵，种类型号单一，很难适应个体化患者的需求。而自制型占位器价格低廉、可根据患者关节形状大小及细菌特点选择敏感抗生素，比较适应患者个体化的需求。
3.3.3术前设计
相对于髋膝关节初次置换，翻修手术更加复杂。术前设计旨在优化假体选择及定位，以期降低手术时间和术后并发症。目前关节翻修术前设计中最大的困难是如何明确翻修假体的具体型号。明确假体的型号会有助于选择合适的工具，使手术时间缩短，骨量丢失及软组织损伤降到最低。
目前关节翻修的术前设计很大部分依赖于影像学手段。传统术前设计，临床医生必须依靠影像学的二维、三维图像，然后通过在脑海构出立体解剖图像，对骨缺损进行评估。然而，单凭脑海想象难以得到解剖结构、机械应力、缺损范围等方面的准确信息，特别对于年轻的临床医生来说，利用当前的手段难以准确地确定翻修假体的型号。
最近一个具有创新性的事件是3D打印技术在骨科手术中的应用。它给组织工程、假体设计带来了革命性的改变，并成为了骨科手术的一部分。与传统术前设计相反，3D打印技术是在三维数字模型的基础上采用逐层制造将材料堆积起来的新型技术。在关节翻修术中，3D打印技术因其可以为患者“量身定制”个体化模型，使关节翻修中假体型号的选择、假体安放位置的准确性以及畸形的矫正程度等技术难题得到解决。另外，还可以运用3D打印技术对手术过程进行预演，周广福等研究发现，术前运用3D打印技术进修术前规划的患者，手术过程所耗费的时间更短，末次随访时的Harris髋关节功能评分更高。
3.3.4两次手术间隔期时间
关于二期翻修两次手术的间隔时间，多数学者认同抗生素治疗4-6周后，停药2-8周观察感染是否彻底消除。一般认为至少2周的停药期足够观察感染是否完全被控制，但目前尚无研究能直接证明停药期长短是否影响最终治疗效果。
3.3.5抗菌药物
二期翻修术抗菌药物方案包括以敏感抗菌药物静脉用药治疗4-6周，或首先静脉用药1-2周，然后以抗菌活性良好的口服抗菌药物继续治疗，总共用药6周时间。
3.3.5.1凝固酶阴性葡萄球菌导致的PJI在旷置手术后需要考虑抗葡萄球菌治疗（如万古霉素、替考拉宁、达托霉素、利奈唑胺）。
3.3.5.2低毒力病原菌如痤疮丙酸杆菌导致的PJI，以及旷置手术时已经进行了彻底和完全的关节清创并置入了含对致病细菌具有良好抗菌活性的骨水泥占位器的患者，可考虑缩短全身性用药疗程。
3.3.5.3利福平的应用目前尚不清楚接受二期翻修术的葡萄球菌感染患者是否需要加用利福平进行治疗。慢性无炎症反应的感染应在彻底手术清创的基础上使用利福平。具有明显炎症反应的患者，尤其是金黄色葡萄球菌推荐使用利福平。由于我国结核感染临床负担较重，因此应审慎的评估利福平使用的指征，不建议作为常规选择。
3.3.5.4预防措施在二期翻修术的二期手术时，由于鼻粘膜定植细菌可能导致新假体植入后形成浅表感染，建议针对这些细菌使用有效的抗菌药物去定值。对二期手术中可能分离到的病原菌（通常为多重耐药凝固酶阴性葡萄球菌）进行预防性干预，即假体植入后前五天使用万古霉素或其它糖肽（替考拉宁）类或脂肽（达托霉素）类抗菌药物，或直到二期手术所取标本细菌培养阴性为止。
3.4拯救性手术
拯救性手术包括关节成形术、关节融合术和截肢术。在生命受到威胁、难治性关节感染或当下肢活力濒临危险时，需要考虑切除性关节成形术或关节融合术。PJI患者感染难以控制时,下肢截肢是最终治疗措施。截肢手术对患者生理及心理打击较大，患者术后肢体功能丧失，应慎重选择。拯救性手术的抗菌药物方案同保留假体清创。
参考文献：
[1]TsukayamaDT，EstradaＲ，GustiloＲB．Infectionaftertotalhiparthroplasty.Astudyofthetreatmentofonehundredandsixinfections[J].JBoneJointSurgAm，,78(4):-．
[2]AscioneT,PaglianoP,MaricondaM,etal.Factorsrelatedtoout
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