摘要：目的系统评价苦参凝胶治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染的有效性。方法计算机检索TheCochraneLibrary、PubMed、Embase、Medline、Wanfang、VIP、CNKI及CBM数据库，搜索苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的随机对照试验（RCT），检索时限截止至年12月。由2名研究者独立筛选文献、提取资料、评价文献偏倚风险后，以RevMan5.3软件进行Meta分析。结果共纳入5个RCT，包括个病例。Meta分析结果显示，单用苦参凝胶或联合微波/LEEP治疗宫颈HR-HPV感染或合并宫颈上皮内瘤变（CIN）在HR-HPV转阴率[RR＝1.38，95%CI（1.20，1.58），P＜0.]、降低HPV-DNA病毒载量[MD＝?0.70，95%CI（?0.85，?0.56），P＜0.]、减少微波/LEEP术后并发症发生率[RR＝0.45，95%CI（0.32，0.65），P＜0.]方面疗效均优于随访对照组；苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染转阴率高于干扰素组（P＜0.05）；LEEP术后联合苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染合并CIN2/CIN3术后1年复发率与随访对照组比较无显著差异（P＞0.05）。结论苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染可提高转阴率，降低HPV-DNA病毒载量，减少合并宫颈CIN微波/LEEP术后并发症，疗效优于随访对照组或干扰素对照组，但尚无确切证据表明LEEP术后使用苦参凝胶可降低宫颈CIN2/CIN3复发率。由于受纳入研究文献数量及质量的限制，研究结果有待更多高质量的RCT进一步验证和更新。
子宫颈癌在女性生殖道恶性肿瘤中的发病率位于第2位，死亡率位于第1位[1]。有研究报道年我国宫颈癌新发病例多达13.1万，死亡人数约5.3万[2]，对妇女的身心健康构成严重威胁，并造成沉重的家庭经济负担。研究表明高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是导致宫颈癌发病的高危因素，全球超过76.61%宫颈癌前病变都与HR-HPV感染相关[3]，特别是HPV16、18、58、52、33、31以及45型[4]。虽然进口HPV疫苗年于国内上市[5]，国产HPV疫苗年4月上市，但远未能达到普及使用。目前针对宫颈HR-HPV病毒的患者，视不同病情，主要治疗措施为随访观察、阴道用药和物理及手术治疗。常用化学药干扰素有抗病毒、抗肿瘤以及提高免疫力的作用[6]，部分中成药阴道用药对改善局部症状，促进宫颈HR-HPV转阴有一定临床疗效。苦参凝胶其主要成分为苦参总碱，具抗菌消炎、杀虫止痒、解热镇痛、调节免疫、抗肿瘤等多种药理作用[7]，目前已有多项临床研究证实苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的临床疗效，但尚缺乏系统的有效性和安全性评价研究。对此，本研究纳入已公开发表的苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的相关文献进行系统评价，以期为临床治疗用药提供参考。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型随机对照试验（RCT）。
1.1.2纳入对象①已婚或未婚有性生活史的妇女；②明确诊断为宫颈HR-HPV感染患者（诊断标准参考年《美国疾病控制中心人乳头瘤病毒感染治疗指南》）；③可纳入合并宫颈上皮内瘤变（CIN1/CIN2/CIN3）患者。
1.1.3干预措施治疗组：苦参凝胶联合微波/LEEP或单用苦参凝胶；对照组：微波/LEEP术后随访观察或单用干扰素治疗。具体分组如下：①苦参凝胶组vs随访对照组；②苦参凝胶组vs干扰素组。
1.1.4结局指标①HR-HPV转阴率；②HPV-DNA病毒载量；③术后并发症发生率；④复发率。
1.1.5排除标准①重复发表的文献；②无明确纳入与排除标准的文献；③组织病理学诊断为宫颈癌，及孕期、哺乳期患者；④综述、回顾性分析等非随机对照试验。
1.2检索策略
计算机检索外文数据库：TheCochraneLibrary、PubMed、Embase、Medline；国内数据库：Wanfang、VIP、CNKI、CBM，所有数据库检索时限为建库截至年12月。中文检索词为“宫颈HPV感染”“宫颈人乳头瘤病毒感染”“苦参凝胶”等，英文检索词为“cervicalHPVinfection”“cervicalhumanpapillomavirusinfection”“Kushengel”等。
1.3文献筛选、资料提取及质量评价
2名研究者独立进行文献筛选与数据提取，并交叉核对。如发现资料不全，及时与作者联系。提取内容包括：①文献基本信息：作者姓名、文献标题及出版时间；②研究对象：样本量（对照组/治疗组）、诊断标准、纳入及排除标准、基线可比性；③干预/对照措施：药品名称、剂量、频率、疗程和观察时间等；④结局指标测量数据等。根据Cochrane手册制作“偏倚风险评估”表对纳入的文献进行质量评价：包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告，做出“A（低风险）”“B（中度偏倚风险）”及“C（高风险）”的判断，若1项RCT的评价条目均为“A”，则该研究总体方法学质量评为“A”；若至少有1个条目的评价结果为“C”，则该项研究为“C”；若不满足以上条件则评为“B”。
1.4统计方法
使用RevMan5.3软件进行数据分析。二分类变量采用相对危险度（RR）、连续性变量采用标准差（MD）作为效应指标。采用t2和Chi2统计分析研究间的异质性，若I2≤50%，表明各研究间异质性较小，使用固定效应模型将结果进行合并；反之，则表明异质性较大，采取随机效应模型合并或者进行描述性分析。
2结果
2.1文献检索结果及筛选流程
初检获得相关文献31篇，逐层筛选后，最终纳入5个RCT[9-13]。文献筛选流程见图1。
2.2纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表1。共纳入5个RCT[8-12]，共包含个病例，研究地点均在中国。
2.3纳入研究偏倚风险评估结果
所有纳入研究均提及“随机”，1个研究[11]采取随机数字表法；1个研究[8]随机方法为门诊顺序；3个研究[9-10,12]未说明具体随机分配方法；所有研究均无脱落数据。4个研究总体质量评为B级，1个研究评为C级，具体见表2。
2.4Meta分析结果
2.4.1宫颈HR-HPV转阴率
（1）苦参凝胶组vs随访对照组：4个RCT研究[8-11]（n＝）报道了苦参凝胶或联合微波/LEEP对比随访对照组治疗宫颈HR-HPV感染或合并CIN的转阴率，Meta分析结果显示，苦参凝胶组宫颈HR-HPV转阴率高于随访对照组，差异有统计学意义[RR＝1.38，95%CI（1.20，1.58），P＜0.]（图2）。
（2）苦参凝胶组vs干扰素组：1个RCT研究[12]（n＝80）报道了苦参凝胶对比干扰素治疗宫颈HR-HPV感染，其中苦参凝胶组痊愈（转阴）17例（17/40，42.5%）；干扰素组痊愈（转阴）8例（8/40，20%），提示苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV转阴率优于干扰素组，差异有统计学意义（P＝0.04）。该研究[12]同时对苦参凝胶组与干扰素组在各亚型治疗效果的进行了比较，其中高危16、18型共42例，苦参凝胶组痊愈（转阴）18例（18/21，85.7%）；干扰素组痊愈（转阴）7例（7/21，33.3%），提示苦参凝胶治疗HPV16、18型的转阴率高于干扰素组，差异有统计学意义（P＝0.）。
2.4.2病毒载量2个RCT研究[8,11]（n＝）报道了HPV-DNA病毒载量情况，Meta分析结果显示，苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染合并宫颈CIN的病毒载量明显低于随访对照组，差异有统计学意义[MD＝?0.70，95%CI（?0.85，?0.56），P＜0.]（图3）。
2.4.3减少微波/LEEP术后并发症3个RCT研究[9-11]（n＝）报道了微波/LEEP术后并发症发生率，主要表现为术后出血，阴道水肿，术后肉芽增生，瘙痒。Meta分析结果显示，宫颈HR-HPV感染或合并CIN患者予微波/LEEP联合苦参凝胶治疗的术后发生率低于随访对照组[RR＝0.45，95%CI（0.32，0.65），P＜0.]，差异有统计学意义（图4）。
2.4.4复发率1个RCT研究[11]（n＝）报道了宫颈HR-HPV感染合并宫颈CIN2/CIN3患者LEEP术后1年复发率，苦参凝胶组复发0例（0/59，0.00%），随访对照组复发6例（6/59，10.17%），提示苦参凝胶可能降低宫颈HR-HPV感染合并宫颈CIN2/CIN3患者LEEP术后复发率，但差异无统计学意义（P＝0.08）。
3讨论
HPV病毒根据致癌性分为高危型和低危型。宫颈HR-HPV感染早期患者多无明显临床症状，或仅有阴道分泌物异常或接触性出血，常因体检或专科筛查被发现。大多数宫颈HR-HPV感染为持续7～10个月的一过性感染[13]，病毒感染宿主后通过感染初期免疫逃逸，进一步通过自身隐匿、干扰免疫系统形成持续性感染[14-16]。持续性宫颈HR-HPV感染患者则可能进展为高级别鳞状上皮内病变（HSIL），即部分中度CIN（CIN2）和重度CIN（CIN3）[17]。因此，早期识别和治疗HR-HPV感染对于阻断持续感染、预防宫颈上皮内瘤变及宫颈癌具有重要意义。
目前国内外治疗HPV病毒感染方法主要有冰冻疗法、激光、三氯乙酸、抗病毒药物或LEEP手术治疗，部分患者可能会出现治疗效果不理想，或反复感染情况[18]。中医药治疗宫颈HR-HPV感染有一定的优势和特色，目前常用的中成药制剂有保妇康栓、苦参凝胶、复方莪术油栓、康妇凝胶、复方沙棘子油栓等。苦参凝胶是由苦参总碱与弱酸性基质卡波姆等辅料经现代工艺加工制成的棕色透明胶冻状半固体水溶性凝胶，临床常用于治疗女性下生殖道感染，疗效确切。近年来，苦参凝胶的主要成分苦参（或苦参总碱）在治疗HPV感染方面取得了一定的临床及实验研究进展。辛晓玲等[19]临床研究纳入宫颈HR-HPV感染伴CIN1患者例，随机分为观察组60例（苦参软膏），对照组50例（随访），结果表明治疗后3、6、9个月后观察组有效率均高于对照组（P＜0.05），治疗3个月后观察组γ干扰素（INF-γ）水平明显增高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01），提示苦参软膏可能通过调节Th1/Th2的免疫平衡清除HPV病毒。实验研究表明，苦参碱可抑制宫颈癌SiHa细胞增殖，并通过抑制Bcl-2蛋白表达、促进Bax蛋白表达从而降低Bcl-2/Bax值诱导细胞凋亡[20-21]。此外，苦参总碱还可增强阴道乳酸杆菌活性，调节免疫力，抗菌消炎，有利于恢复患者阴道微生态平衡和促进机体清除病毒[22-23]。
本研究共纳入苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染5个RCT，包括个病例，采用Meta分析方法评价苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的临床疗效和安全性，初步研究结果表明，苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染可提高转阴率，降低HPV-DNA病毒载量，减少合并宫颈CIN微波/LEEP术后并发症，疗效优于随访对照组或干扰素对照组，但尚无确切证据表明LEEP术后使用苦参凝胶可降低CIN2/CIN3的复发率。另有2个苦参凝胶治疗宫颈HPV感染的RCT，由于未明确HPV分型，未能纳入本研究进行评价分析，但研究结果显示对HPV转阴率、局部病变改善均有较好疗效。如金平安[24]临床研究纳入宫颈HPV亚临床感染患者74例，随机分为观察组37例（苦参凝胶联合干扰素）和对照组（干扰素）37例，结果显示治疗3个月、随访6个月后观察组HPV转阴总有效率均优于对照组（P＜0.05）。潘宗琼[25]临床研究纳入宫颈HPV感染患者例，随机分为观察组56例（激光术后联合苦参凝胶）和对照组56例（激光术后随访），结果显示治疗3个月后观察组疗效优于对照组（P＜0.05）。
本研究局限性：①纳入研究的文献数量较少，大部分存在中等程度偏倚风险；②需要观测的结局指标文献报道参差不齐，导致部分结局指标纳入文献数量较少；③部分纳入的文献治疗后随访时间较短。虽然Meta分析存在一定的局限性，但本研究全面收集了目前苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的全部符合纳入标准的文献，系统地对苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染的临床疗效进行了循证评价研究，研究结果具有一定的临床指导意义。
综上所述，现有的临床研究证据表明，苦参凝胶治疗宫颈HR-HPV感染可能是一种具有临床应用前景的药物，单用或联合其他疗法对于提高HR-HPV的转阴率均有一定的疗效，值得临床进一步观察和研究。由于受纳入研究文献数量及质量的限制，研究结果有待更多高质量的RCT进一步验证和更新。
参考文献（略）
来源：殷彩苗，魏绍斌，黄利，李茂雅．苦参凝胶治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的Meta分析[J].中草药,,51(12):-.
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