前言
骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)是因骨髓造血干细胞异常克隆增殖所致的恶性髓系疾病，特点是一系或者多系发育异常和无效造血，具有向急性白血病转化的高风险。目前对于MDS的发病机制尚不清楚，且缺乏有效的治疗方案，已成为国内外公认的难治性疾病之一。几乎所有MDS患者可见贫血症状，如乏力、疲倦、记忆力下降、耳鸣、多梦及注意力不集中等，其余症状可见反复感染、出血等，并可伴有脾大。在一般人群中，MDS的发生率为每10万人每年约4.9人。MDS很少见儿童和青少年，在40岁以下的人中每年10万人中约0.1个人发病。然而，在70～79岁的个人中，发病率上升到每10万人中有30.2人，进一步升至59.8人。80岁以上，每lO万人中有1人，欧美国家文献报道发病率为6.5/10万，大于70岁者发病率高达(20～35)/10万，国内报道发病率为0.25/10万。多发生于50岁以上者，男女发病率无差异。参考文献：
[1]旦木仁苏荣·巴力吉德,秦兰.骨髓增生异常综合征的中西医研究进展[J].新疆中医药,,37(01):-.
[2]杨静,秦兰.骨髓增生异常综合征中西医研究进展[J].新疆中医药,,36(06):-.
第一部分关于传统医学对于骨髓增生异常综合征的各种认识中医历代古籍中无本病病名记载,年10月杭州召开的“常见血液病中医病名专题讨论会”上正式命名为“髓毒劳”，“髓”代表病位，“毒”代表病性，“劳”代表病状。病性为“本虚标实”和“正虚邪实”，其中“本虚”为本，贯穿整个疾病过程。辨证论治是中医学理论体系的核心，但本病辨证分型，各中医临床专家均有自身特色，缺乏统一标准。刘宝文等依据患者临床表现及中医四诊信息，将本病分为气血两虚型、肾精亏虚型、痰淤交阻型及热毒炽盛型，并认为阴阳辨证以阳虚为主，气血辨证以气虚为主，脏腑辨证以肾虚为要。夏小军等认为本病宜分阶段辨证施治，并根据临床经验及患者中医证候特点分为“气虚失养，邪毒不实”“气血不足，邪毒不盛”“气血阴虚，邪毒转盛”“正气衰败，邪毒炽盛”四期，以此为基础进行辨证。《实用中医血液病学》中则将本病分为气阴两虚、心肝血亏证，肾精亏虚、血淤内阻证，痰淤互阻、阴阳失衡证及热毒炽盛、脏腑虚极证四种证型。中西医结合治疗骨髓增生异常综合征专家共识中将本病依据IＰＳＳ积分的不同，辨证分型分为：低危者辨证为脾肾两虚及气阴亏虚；中危者辨为虚实夹杂证；高危者多属淤毒内结证。根据以上观点，本病中医证型基本可分为“虚证”“实证”“虚实组合证”，虚证以“脾肾两虚”“气阴两虚”较多见，实证以“痰瘀互结”“热毒炽盛”为主，虚实组合证则各有不同。中医药治疗MＤＳ主要依据病机，多以“补气生血”“阴阳双补”“健脾补肾”“祛淤化痰”“清热解毒”等为法，辨证分型目前仍缺乏统一标准。因为疾病存在明显异质性，从而疗效差异较大。参考文献：[1]闫志刚,秦兰.中西医结合治疗骨髓增生异常综合征的研究进展[J].医学理论与实践,,32(03):-.[2]高飞,徐述,孙淑贞,胡晓梅,麻柔.麻柔教授病证结合治疗骨髓增生异常综合征浅谈[J].中国中西医结合杂志,,33(03):-.[3]侯立红.基于数据挖掘刘宝文教授治疗骨髓增生异常综合征用药特色分析[J].辽宁中医药大学学报,,18(11):-.[4]梁曦,王芳,白丽君.裴正学教授中西医结合治疗MDS经验[J].甘肃中医,,23(05):12-13.[5]李雪松,夏小军,段赟.夏小军教授四步辨治骨髓增生异常综合征经验总结[J].中医临床研究,,7(06):9-11.第二部分关于现代医学对于骨髓增生异常综合征的各种认识骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的异质性髓系肿瘤性疾病。任何年龄男、女均可发病，约80%病人大于60岁。原发性MDS的确切病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放射线、有机毒物等密切接触者。MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病，异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态、无效造血，并呈现高风险向AML转化趋势。部分MDS病人可发现造血细胞中有基因突变或表观遗传学改变或染色体异常或骨髓造血微环境异常，这些异常改变可能参与MDS的多因素、多步骤、连续动态的发生发展过程。MDS的诊断标准：年的FAB协作组根据骨髓和外周血有发育异常形态学改变的基本特征、加上外周血和骨髓中原始细胞百分比、骨髓中环状铁粒幼细胞百分比、外周血中单核细胞绝对数及原始细胞中Auer小体提出MDS的分型标准，将MDS分为难治性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）、难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、转变中的RAEB（RARB-t）等五个亚型。几乎所有的MDS病人都有贫血症状，如乏力、疲倦。约60%的MDS病人中有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS病人容易发生感染，约有20%的MDS病人死于感感染。40%-60%的MDS病人有血小板减少，随着疾病发展可出现进行性血小板减少。当前治疗主要是依据MDS国际预后积分系统（IPSS）危险分层结果的不同，采用不同的治疗方案，主要有支持治疗、促造血、去甲基化药物及生物反应调节剂、联合化疗及造血干细胞移植等治疗，其中造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MDS的疗法。参考文献：[1]闫志刚,秦兰.中西医结合治疗骨髓增生异常综合征的研究进展[J].医学理论与实践,,32(03):-.[2]丁宇斌,唐玉凤,唐旭东.骨髓增生异常综合征基因突变与预后模型研究进展[J].白血病·淋巴瘤,(03):-.[3]肖志坚,郝玉书.骨髓增生异常综合征的诊断分型与预后判断及疗效标准[J].中华内科杂志,(12):57-59.第三部分关于骨髓增生异常综合征的系统医学分析我们首先根据现有医学资料来分析骨髓增生异常综合征的病理变化情况。1、外来病原物质侵入人体（外邪）无相关文献证明外来病原物质与MDS的发病有关，但目前临床表现发现感染是MDS患者最常见的并发症之一，也是导致患者死亡的重要原因。参考文献：[1]赵志芳,郝秀君,席亚男,等.骨髓增生异常综合征患者病原菌分布及耐药性分析[J].心理月刊,,14(24):.[2]龚婧晔,肖志坚.骨髓增生异常综合征患者感染危险因素及预防[J].临床血液学杂志,,34(01):65-70.2、人体功能发挥发生变化（阳虚）近年的研究发现MDS中有多种抑癌基因启动子发生异常甲基化，认为这种改变可能与疾病的发生、发展密切相关。P15基因定位于人类染色体9q21，为人类肿瘤抑制基因，其基因产物被认为是抑制细胞生长的重要成分，在负向调节造血细胞增生和阻止其恶性转换中起着重要作用。P15基因启动了区CpG岛高度甲基化可使该肿瘤抑制基因失活，不能正常发挥其抑制肿瘤的功能，使细胞获得某种生长优势，促进肿瘤的形成。近几年的研究显示，P15基因高度甲基化与MDS的发生发展具重要关系。Uchida等用甲基化特异性PCR(MSP)的方法检测了32例MDS患者，50％P15高度甲基化，高危组(RAEB，RAEB-t，MDS转化的AML)为14／18(78％)，低危组(RA，RARS)为1/12(8％)，两组的甲基化强度有显著性差异，p=0.，P15基因启动予甲基化的频率和强度随着疾病的进展而增加，说明它在MDS发展中起着重要的作用。Quesnel发现骨髓原始细胞10％的患者P15基因甲基化的频率明显高于骨髓原始细胞10％的患者(20／24VS0／19，p0.)；P15基因未甲基化的MDS患者生存期明显长于发生甲基化的患者(中位生存期48vsl8月，p=0．)。由于DNA甲基化在肿瘤形成中的重要作用以及其可逆性在临床上为MDS的治疗提供了一种新的可能。地西他滨(decitabine)为胞嘧啶类似物，能通过抑制DNMTl使抑痛基因恢复正常的去甲基化状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常的终末分化、衰老或凋亡。研究证实地西他滨有抗肿瘤活性且表现为剂量相关的双重机制，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具去甲基化作用。年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征(MDS)有效，地西他滨治疗MDS的临床疗效在随后的临床试验中得到了进一步肯定。年FDA已批准地西他滨用于治疗MDS。参考文献：[1]王玉春.骨髓增生异常综合征患者DNA甲基化与地西他滨去甲基化疗效的临床研究[D].广东:南方医科大学,.[2]邵琳琳.骨髓增生异常综合征的分层诊断及去甲基化分段治疗[D].山东:山东大学,.[3]陈园园,石锐,郭素青,等.地西他滨治疗伴DNA甲基转移酶基因突变的骨髓增生异常综合征患者的疗效分析[J].中国实验血液学杂志,,28(4):-.[4]蔡丽.TET2、TP53突变在去甲基化药物治疗髓系肿瘤临床疗效中的预测价值-Meta分析3、人体功能发挥发生变化（阳亢）未发现相关变化。4、人体组织数量发生变化（阴虚）未发现相关变化。5、人体组织数量发生变化（阴盛）未发现相关变化。6、血液交换功能发生减弱（血瘀）骨髓增生异常综合征是累及三系造血细胞的恶性克隆性疾病，随着其分型诊断水平不断提高。发病率显得有所提高。凝血障碍是MDS患者致死的主要原因之一。越来越多的指标和敏感的检查方法应用于临床后，MDS出凝血机制被进一步的认识，此为临床早期防治出血提供了依据。骨髓增生异常综合征(MDS)患者出血原因主要是血小板减少所致，其他影响止血凝血功能的因子也可能参与此过程。Malpass等报道9例MDS患者血小板计数差异较大。但血小板平均体积(MPV)与健康志愿者无明显差异。常用血小板功能指标中PAgT(血小板聚集试验)常作为血小板致密颗粒贮存池缺陷(deltaSPD)的指标，MDS患者多有此缺陷。部分学者电镜下发现MDS患者血小板a颗粒含量明显减少，与正常血小板比较，其既不播散于其他细胞器问，又不与开放微管系统(CannalicplarSystem)形成膜复合物。常见功能异常是胶原诱导形态改变完全丧失，血小板聚集功能下降。临床上完全丧失胶原诱导形态改变的MDS患者病死率高，而存活患者的胶原诱导形态改变正常或稍有降低。血小板和血管壁花生四烯酸(AA)的代谢产物分别是血栓烷A2(TXA2)和前列腺(PGI2)。前者有很强缩血管和促血小板聚集作用，后者作用则相反。Cowan等发现MDS患者细胞内腺嘌呤值减少，贮存池核苷酸释放减少，提示血小板前列腺素合成途径有获得性缺陷。另有Rassel等关于MDS患者TXA2活性降低及Rasi等关于MDS患者内源性TXB2产生异常和外源性TXB2正常的报道。参考文献：[1]张子彦,王志英,徐瑞琴,杨景纲,张敏,王国平.骨髓增生异常综合征患者血小板变化与血浆纤溶抑制物和蛋白Z的关系[J].山东医药,,51(33):41-42.[2]毕可红.骨髓增生异常综合征出凝血障碍机制研究[J].临床荟萃,(03):-.7、体液交换功能发生减弱（湿阻）无确切相关资料证MDS存在体液交换功能减弱，但有研究对97例MDS患者进行髂前上棘或髂后上棘取材，塑料包埋、切片，周HGF或改良HGE染色，网硬蛋白采用嗜银纤维染色。结果发现有基质出血、水肿者达16例(占16．5％)。参考文献：[1]牛俊杰,冯瑞,畅立铭,曲垣瑞.骨髓活检在骨髓增生异常综合征诊断中的意义(附97例分析)[J].白血病.淋巴瘤,(04):-.8、气体交换功能发生减弱（气滞）HIF-1是参与缺氧调节的核心转录因子，它通过对基因表达的调控，参与细胞中缺氧诱导产生的特异应答。人体内氧浓度主要通过α亚基对HIF-1活性进行调节，β亚基是HIF-1的结构性亚基，在细胞内的表达不受氧浓度的影响。在正常氧分压的条件下，HIF-1α蛋白质半衰期不到5min，在缺氧条件下。HIF-1α降解过程受抑制，与HIF-β亚单位结合形成二聚体HIF-1，通过与靶基因的缺氧反应原件(HRE)结合启动靶基因的转录。目前已发现的HIF-1靶基因数目多达80余种，这些靶基因的蛋白表达产物如促红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)等，在骨髓造血(特别是红系造血)方面起到重要的促进作用。有学者通过免疫组化检测发现，HIF—la在MDS组骨髓组织中的阳性率(90．24％)高于对照组骨髓组织中的阳性率(72．73％)，这提示HIF-1α在MDS骨髓组织中表达上调。在MDS的发生发展中，新生血管机制起重要的作用。HIF-1α和PDGF-β都能参与肿瘤的血管生成过程，研究通过qRT-PCR检测了MDS和正常对照组中骨髓细胞中HIF-1α和PDGF-B的mRNA表达水平，发现HIF-1α和PDGF-B的mRNA表达水平显著高于正常对照组，而且在RAEBl／RAEB2组MDS患者的HIF-1αmRNA表达水平和PDGF-BmRNA表达水平较RA／RARS／Sq-／RCMDMDS组高，表明HIF-1α和PDGF-B基因可能与MDS的疾病进程有关；再者，高表达HIF-1αmRNA的MDS患者的中位生存时间明显比低表达HIF-1αmRNA患者缩短，说明HIF-1α与MDS患者的预后有关，HIF-1α的表达上调预示着MDS预后不良。HIF-1α和PDGF-B的表达水平呈正相关，并和MDS的疾病进程、不良预后有密切的联系。参考文献：[1]高飞,许勇钢,杨晓红,麻柔.青黄散联合健脾补肾中药对骨髓增生异常综合征患者骨髓单个核细胞内缺氧诱导因子-1α的影响[J].中国中西医结合杂志,,34(02):-.[2]梁海薇.HIF-1α和PDGF-B在骨髓增生异常综合征中的表达意义及潜在机制研究[D].广西医科大学,.[3]杜立花.骨髓增生异常综合征患者中HIF-1α、PDGF-B的表达及临床意义[D].广西医科大学,.9、食物交换功能发生减弱（肠滞）未发现相关变化。从上述分析，骨髓增生异常综合征的病理变化，从系统医学的角度分析，其主要的变化为：阳虚+气滞+血瘀+湿阻+肠滞。一个骨髓增生异常综合征病人，其具体病理变化可以用如下的诊断图谱来表示。第四部分使用系统医学制定骨髓增生异常综合征的治疗原则从上面的对于骨髓增生异常综合征的病理变化分析及诊断图谱，我们可以得到，按照治疗的优先性顺序，我们制定出如下的治疗原则：1.增强人体功能发挥（补阳）；2.增强血液交换功能（活血）；3.增强气体交换功能（行气）；4.增强体液交换功能（祛湿）；5.增强食物交换功能（通肠）；下面我们来一一阐述。1、增强人体功能发挥（补阳)促进人体功能发挥的药物主要有黄芪、威灵仙、山药、桂枝、白术、干姜、附子、甘草、麻黄、防风、细辛、肉桂、升麻、补骨脂、骨碎补、稀莶草等等。现代药理研究证实，威灵仙具有镇痛抗炎、免疫抑制、抗氧化、抗微生物、改善血液循环等作用。黄芪中提取的黄芪多糖等成分有显著的免疫增强作用。但从黄芪中也提取出有很强免疫抑制作用的成分，所以其具有双向调节作用。山药多糖具有提高免疫器官指数、巨噬细胞吞噬功能、T淋巴细胞能力。甘草多糖增强机体的抵抗力主要是利用刺激T淋巴细胞的增殖达到的；另外，甘草多糖也可以促进内皮系统的激活，诱导人体免疫球蛋白的产生，具有抗补体活性的功能。参考文献：[1]顾科峰,陆静忠,宋超英.黄芪注射液联合地西他滨注射液治疗骨髓增生异常综合征的临床研究[J].中国临床药理学杂志,,33(21):2-.[2]董萍.补中益气汤治疗骨髓增生异常综合征一例[J].中国疗养医学,,27(12):-1.骨髓干细胞移植。2、增强气体交换功能（行气）推荐的行气类药物有：柴胡、陈皮、枳实、桔梗、厚朴、瓜蒌等。陈皮具有理气健脾，调中，燥湿，化痰的功效。柴胡调理气机，疏肝解郁，气通则血行湿运，脏腑调畅，阴阳平衡。参考文献：[1]张羽.刘宝文教授治疗骨髓增生异常综合征用药特色数据挖掘分析[D].辽宁中医药大学,.[2]丁皓,王婧,田劭丹,陈信义.骨髓增生异常综合征中医药治疗研究进展[J].世界中西医结合杂志,,14(05):-.高压氧。3、增强血液交换功能（活血）植物药中可以改善血液交换功能的药物主要有丹参、延胡索、三七、莪术、当归、益母草、川芎、怀牛膝、三棱、赤芍、乳香、没药、泽兰、葛根、鸡血藤、姜黄等等。现代药理研究证实，延胡索活血行气、消肿止痛；延胡索醇提取物具有显著地扩张实验动物心脏冠状血管；三七能够有效改善病变局部血液循环,提高局部新陈代谢,消除周围软组织由于受增生骨质压迫而出现的水肿、炎症等病变,从而达到活血祛瘀、消肿止痛之功效。参考文献：[1]李鹤然.益髓生血方治疗低危骨髓增生异常综合征的临床观察[D].黑龙江中医药大学,.[2]张新凡.益气温阳补肾方治疗骨髓增生异常综合征（低危/中危-1）临床观察[D].湖北中医药大学,.[3]卓秋燕.补血方联合造血刺激治疗较低危骨髓增生异常综合征疗效探讨[D].广州中医药大学,.暂无相关药物。4、增强体液交换功能（祛湿）推荐的祛痰或利湿类药物，包括茯苓、泽泻、半夏、猪苓、佩兰、茵陈、苍术、薏苡仁、桑白皮、大腹皮等等。现代药理研究证实，土茯苓具有抗炎、镇痛、利尿的作用。薏苡仁可以利水消肿，渗湿，健脾，除痹，清热排脓。石菖蒲具有开窍醒神，化湿和胃，宁神益志等作用。参考文献：[1]刘晓东.归脾汤联合西药治疗骨髓增生异常综合征（低危）气血两虚型难治性贫血的临床研究[D].山西中医药大学,.[2]黄玉静,熊德上,徐酉华,于洁,戴碧涛,蔡锷.益髓理血饮治疗骨髓增生异常综合征RA型31例[J].河南中医,,36(04):-.暂无相关药物。5、增强食物交换功能（通肠）改善肠道菌群，增强食物交换功能的药物主要有大黄、菊苣、浆水、火麻仁、柏子仁等。现代药理研究表明大黄对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、变形杆菌、大肠杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌等多种致病菌有明显抑制作用。参考文献：[1]李松林.活血化瘀为主治疗骨髓增生异常综合征的研究[D].广州中医药大学,2.[2]高飞.青黄散治疗骨髓增生异常综合征去甲基化作用效应机制研究[D].北京中医药大学,.各类益生菌等。第五部分使用系统医学制定骨髓增生异常综合征治疗的组合方案经过上述的分析，那么就可以根据骨髓增生异常综合征的病理变化，来制定相应的精准治疗方案了。从上述的论述，最佳的组合方案，就是根据上述的具体诊断图谱，制定出一个具有类似维度的功效图谱的治疗方案。根据上述的论述，我们使用上述提及的药物，事实上可以组合出无数的方案，下面，我们分别为大家分析西药方案、中药方案以及给出我们的系统医学方案。1、西药组合方案示例系统医学是一种统一的医学框架，无论是对于生物医学，还是传统医学，都是可以用于指导临床实践的。[补阳]骨髓干细胞移植[行气]-[活血]-[祛湿]-[通肠]-[祛邪]-[消阴]-[滋阴]-[抑阳]-对应的功效图谱为：参考文献：[1]孙伊娜,胡绍燕,何海龙,王易,李捷,卢俊,肖佩芳,姚艳华,范俊杰,吕慧,凌婧,胡映歆,吴德沛.异基因造血干细胞移植治疗儿童骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤10例疗效分析[J].中华血液学杂志,,39(02):-.2、中药组合方案示例传统天然药物包含动物药、矿物药以及植物药三种类型。动物药涉及国家稀有野生物种，且不被国外市场接受，因此在系统医学体系中，我们杜绝使用动物药；矿物药又被化学药物大体涵盖，因此在系统医学体系中基本不使用。[温阳]山药15g，山茱萸15g，人参15g，黄芪30g，何首乌10g，补骨脂12g[活血]鸡血藤12g，丹参10g，生地15g[行气]-[祛湿]-[通肠]-[祛邪]-[消阴]半枝莲15g,山慈菇15g[滋阴]枸杞子15g，[抑阳]-下面给出实际的处方组合：生地15g，山药15g，山茱萸15g，人参15g，黄芪30g，半枝莲15g，何首乌10g，枸杞子15g，鸡血藤12g，丹参10g，山慈菇15g，补骨脂12g对应的功效图谱为：参考文献：[1]郝晶,孙莹.益肾生血汤治疗骨髓增生异常综合征38例[J].光明中医,,24(12):-.3、根据系统医学理论制定组合方案[补阳]骨髓造血干细胞移植白术35g,桂枝28g,干姜28g,制附子14g[活血]当归28g，川芎28g[行气]柴胡28g，枳实28g[祛湿]苍术35g[通肠]大黄7g[祛邪]-[消阴]-[滋阴]-[抑阳]-对应的功效图谱为：第六部分结语众所周知，ＭＤＳ的预后较差，西医常规的对症治疗并不能延长患者的生存期，反而强烈的毒性化疗药物可能会加速其向急性白血病转化。然而，中医临床经验表明，中医药在治疗ＭＤＳ方面疗效显著，尤其与西医基础治疗相配合，具有增效减毒的作用。近几年随着中医药的不断发展，中医在治疗ＭＤＳ方面取得了一定成绩，逐步建立了个体化的辨证体系。现在我们以系统医学理论为框架，基于疾病的根本病理变化以及药物的现代药理研究，系统全面地评估病情状况,开出对病人最好，疾病最有效的组方。这样才是最高质量的医疗水准。绿洲系统医学研究所著
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